医生，怀孕吃了布洛芬，孩子还能要吗？
目前，布洛芬是成人镇痛药中经典且高效的药物。有报告称：布洛芬是孕妇最常用的药物之一，使用量高达 28%。
但最近，全世界最知名的生殖医学期刊之一《Human Reproduction》上发表了一项研究：布洛芬会穿透胎盘屏障，直接对女性胎儿生殖系统造成伤害！
布洛芬，真这么可怕吗？
Human Reproduction 原文大意如下：
图 1《Human Reproduction》截图 [6]
在胎儿发育前三个月内，布洛芬会使女性胎儿的卵泡数量显著减少，而卵泡会形成卵细胞。这些生殖细胞要么死亡，要么无法正常的生长和繁殖。
此外，还有研究表示：
Sci Rep 上的一篇文章：
在人类暴露相关的浓度和早期妊娠特定狭窄的「早期窗口」内，布洛芬直接引起人胎儿睾丸和生殖细胞的内分泌紊乱。[7]
既往研究:
妊娠早期（妊娠开始～妊娠 12 周）使用 NSAIDS 会增加新生儿先天性心脏缺陷、低体重新生儿风险 [2,3]。妊娠后期（妊娠 29 周～妊娠结束），NSAIDS 类药物会抑制前列腺素的合成，可能导致胎儿动脉导管过早关闭 [4]。
还有研究表明：
NSAIDS 药物可能不会增加不良出生风险，但有可能增加致妊娠期流产的风险 [5]。
（向下滑动查看完整研究）
按上述研究来说，妊娠期服用布洛芬，对胎儿、孕妇都有可能造成伤害。
临床应用中，医生该如何看待这个问题？
丁香园论坛站友 @药崽 如是说：
1. 受精后 2 周内（停经 4 周内）
受精后的 2 周内（停经 4 周内），药物对胚胎的影响是「全」或「无」。
全：表现为胚胎早期死亡导致流产；
无：表现为胚胎继续发育，不出现异常。
停经 4 周内服药对孕妇而言，影响并不大。
2. 受精后 3～8 周（停经 5～10 周）
这个时期被称为「致畸高度敏感期」，其中，神经组织为 15～25 天；心脏 20～40 天；肢体 24～46 天；眼畸形 24～39 天；外生殖器 36～55 天。
研究表明，妊娠 56 天以后，较大剂量使用解热镇痛药，可致胎儿智力障碍和主动脉导管早期闭合，出现死胎。剂量多少，是解热镇痛药致畸的关键。
3. 妊娠（停经 ）30 周
布洛芬在 FDA 妊娠用药分类：妊娠 30 周前为 C 级，30 周后为 D 级，不是国内文献常说的 B/D 级。
FDA 版布洛芬说明书在 8.1 Pregnancy 中有如下描述：
Teratogenic effects - Pregnancy Category C prior to 30 weeks gestation; Category D starting at 30 weeks gestation。
图 2 布洛芬说明书截图
所以，在妊娠 30 周后，孕妇应尽量避免服用布洛芬。
C 级定义: 在动物的研究中证实对胎儿有副反应（致畸或使胚胎致死或其他），但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。
D 级定义: 对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用（如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效）。
站友 @belb 再度提示布洛芬的说明书用法：
图 3 布洛芬说明书截图
避免在孕 30 周后使用，或导致动脉导管未闭；
不建议备孕女性使用，可影响生育。
如果孕妇已经服用布洛芬，应注意查 UCG 排除动脉导管未闭。
诚如站友 @药崽 所言：临床上，解除孕妇心里阴影才是重中之重，否则孕妇的焦虑情绪是导致胎儿发育迟缓或异常。
图 4 CDC 妊娠期退热建议（ @belb 供图）
总体来说，相对于其他 NSAIDS 类药物（包括布洛芬），对乙酰氨基酚是妊娠期退热镇痛的最佳选择。
目前研究表明，哺乳期使用对乙酰氨基酚和布洛芬都是安全的。但是在没有其他更多的研究结果出来之前，仍然应该避免长期大剂量使用对乙酰氨基酚和布洛芬 [10~14]。
早期的对母乳中布洛芬浓度的研究结果表明，布洛芬在母乳中的浓度几近于0 [8]。
最新试验表明：哺乳期妇女口服 400～1200 mg 的布洛芬，婴儿一天内从母乳中获得的布洛芬大约为 68 µg/kg/d，仅相当于儿童剂量的 0.2% [9]。
所以，对于哺乳期妇女，在哺乳期间使用布洛芬是安全的。
同样，对乙酰氨基酚虽然能够进入母乳，但是婴儿从母乳中获得的对乙酰氨基酚仅相当于其母体剂量的约 2% [15]。
另外，由于新生儿体内主要 CYP 450 酶的含量低，导致其体内的对乙酰氨基酚更难转化为肝毒性代谢物，对乙酰氨基酚导致的肝毒性在新生儿中更加少见 [16]。
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作者：成成成 香港大学深圳医院临床药师
编辑：干舒蕾
投稿及转载：gansl@dxy.cn
题图：Shutterstock
参考文献
1.Anthony Shanks，Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 10th Edition，American Journal of Health-System Pharmacy July 2015, 72 (14) 1239;
2.Ofori B, Oraichi D, Blais L, et al. Risk of congenital anomalies in pregnant users of non‐steroidal anti‐inflammatory drugs: a nested case‐control study[J]. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol, 2006, 77(4):268-279.
3.Nezvalováhenriksen K, Spigset O, Nordeng H. Effects of ibuprofen, diclofenac, naproxen, and piroxicam on the course of pregnancy and pregnancy outcome: a prospective cohort study.[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2013, 120(8):948–959.
4.Alano M A, Ngougmna E, Jr O E, et al. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn.[J]. Pediatrics, 2001, 107(3):519-23.
5.British Medical Journal Publishing Group. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study.[J]. Bmj, 2001, 322(7281):266.
6.Leverrierpenna S, Mitchell R T, Becker E, et al. Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo.[J]. Human Reproduction, 2018, 127(6):2106.
7.Maamar M B, Lesné L, Hennig K, et al. Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development[J]. Scientific Reports, 2017, 7:44184.
8.Townsend R J, Benedetti T J, Erickson S H, et al. Excretion of ibuprofen into breast milk[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 1984, 149(2):184-6.
10.Feldkamp M L, Meyer R E, Krikov S, et al. Acetaminophen use in pregnancy and risk of birth defects: findings from the National Birth Defects Prevention Study.[J]. Obstetrics & Gynecology, 2010, 115(1):109-115.
11.Rebordosa C, Kogevinas M, Horváth-Puhó E, et al. Acetaminophen use during pregnancy: effects on risk for congenital abnormalities[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2008, 198(2):178.e1-178.e7.
12.Thompson J M, Waldie K E, Wall C R, et al. Associations between acetaminophen use during pregnancy and ADHD symptoms measured at ages 7 and 11 years[J]. Plos One, 2014, 9(9):e108210.
13.Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, et al. Acetaminophen Use During Pregnancy, Behavioral Problems, and Hyperkinetic Disorders[J]. Jama Pediatrics, 2014, 168(4):313.
14.FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm429117.htm
15.Montgomery A; Hale TW; Academy Of Breastfeeding Medicine Protocol Committee. ABM clinical protocol #15: analgesia and anesthesia for the breastfeeding mother.[J]. Breastfeeding Medicine the Official Journal of the Academy of Breastfeeding Medicine, 2012, 7(6):547-53.
16.Sachs H C, Drugs C O. The Transfer of Drugs and Therapeutics Into Human Breast Milk: An Update on Selected Topics[J]. Pediatrics, 2013, 132(3):e796.
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